近些年，尽管癌症的治疗手段取得了显著的进步，化疗依然在许多癌症治疗中占据着核心地位。然而，化疗的长期应用往往伴随着多重耐药性 (MDR)的问题，这也对化疗有效性构成了重大挑战。此外，化疗与免疫联合疗法已成为治疗各种晚期癌症的标准方法，若能解决化疗耐药性的问题将有希望大幅度提升患者的生存质量。因此，开发一种有效的、创新的化疗-免疫-协同疗法，以克服化疗耐药，增强协同治疗效果，减少副作用，有效治疗晚期癌症，将极大地造福癌症患者。

5月2日，中国科学院深圳先进技术研究院李洋团队在Chemical Engineering Journal在线发表了一篇题为“Nano-assemblies overcome cancer multidrug resistance for effectively synergistic chemo-immuno-oncotherapy”的研究文章。这项工作创新性的设计开发了两种基于DSPE-PEG的脂质聚合物DSPE-PEG-DOX和DSPE-PEG-PDA，分别用于在肿瘤微环境中低酸响应释放化疗药物-多柔比星（DOX）和缺氧响应释放聚多巴胺（PDA）。同时，在两种聚合物自组装过程中，芯层负载的佐剂-辛伐他汀（SIM）通过缓释到肿瘤微环境进一步增强免疫细胞浸润与活化。在多种化疗耐药动物肿瘤模型中，纳米组装体均表现出显著的抑制肿瘤生长，增强相关免疫细胞活化的作用。

为了跟进最新的临床应用研究，研究人员进一步探究了这种新型纳米组装体与免疫检查点抑制剂（αPD-1）联合治疗时对晚期肿瘤模型的治疗效果，联合用药组展现出高于其他治疗组的肿瘤抑制效果。该研究为进一步解决化疗晚期患者的耐药性和增强化疗-免疫协同治疗，提出了全新的治疗策略。

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化疗耐药肿瘤细胞中的谷胱甘肽（GSH）含量显著高于普通肿瘤细胞，而GSH能显著拮抗化疗药物在肿瘤细胞内产生的ROS含量，从而减弱化疗药物药效。因此，下调耐药肿瘤细胞内GSH可作为治疗靶点。基于GSH与PDA可以发生亲核加成反应，从而消耗GSH，向肿瘤微环境递送PDA有望下调GSH含量。另一方面，作为一种老药新用的最新发现，SIM能够通过延长抗原在抗原递呈细胞中的驻留时间增强抗原递呈效果，从而激活抗肿瘤免疫。原位杀伤肿瘤产生的新抗原和负载的SIM佐剂能够进一步激活抗肿瘤免疫，促进免疫细胞浸润，进一步杀伤残余肿瘤。

研究人员利用DOX耐药的黑色素瘤肿瘤细胞（B16F10/ADR）和人乳腺癌肿瘤细胞（MCF-7/ADR）两种耐药细胞模型，均检测到DSPE-PEG-DOX和DSPE-PEG-PDA自组装纳米组装体能够显著增加ROS产生和细胞凋亡。随后研究人员探究了纳米组装体的具体机制，即消耗GSH之后进一步下调p-AKT的表达，增强caspase-3的表达，导致耐药肿瘤细胞凋亡。同时，以OVA为模式抗原，检测到SIM能够进一步促进OVA抗原肽/MHC复合物在树突细胞表面的表达。在多种耐药肿瘤的动物模型中，纳米组装体展现出优越的抗肿瘤免疫治疗效果。进一步与免疫检查点抑制剂联用时，展现出更为显著的抗肿瘤效果。